Cell子刊:幽门螺杆菌诱导胃癌发生的机制基础
产生caga的幽门螺杆菌感染在胃癌的发生发展中起着重要的作用。CagA进入胃上皮细胞后，通过复合体的形成，解除对原癌磷酸酶SHP2的调控，同时抑制极性调节激酶PAR1b。在这里，作者证明了CagA/PAR1b相互作用通过抑制PAR1b介导的BRCA1磷酸化来破坏BRCA1的核转位。因此，它诱导BRCAness，促进DNA双链断裂(DSB)，同时禁用无错误的同源重组介导的DNA修复。CagA/PAR1b的相互作用也刺激Hippo信号，绕过DNA损伤细胞的凋亡，使细胞有时间通过容易出错的机制修复DSB。DSB激活的p53-p21Cip1轴抑制CagA介导的细胞增殖，但这种抑制可以被p53失活所克服。事实上，TP53突变细胞中CagA的顺序脉冲驱动了带有BRCAness相关遗传特征的体细胞突变。用BRCAness介导的基因组不稳定性扩增CagA介导的细胞，由此产生CagA不依赖于癌症的易感细胞，为幽门螺杆菌CagA在胃癌发生中提供了一种可信的“打了就跑”的机制。
论文ID
题目：Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis
译名：幽门螺杆菌CagA诱导BRCacess诱导基因组不稳定可能是细菌性胃癌发生的基础
期刊：Cell Host Microbe
IF：15.920
发表时间：2021.6.9
通讯作者单位:东京大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.04.006
幽门螺杆菌的慢性感染，特别是cagA阳性菌株，在胃癌的发展中起着关键作用，胃癌是全球第三大癌症相关死亡原因。根据TCGA的分子分类，胃癌在组织学上可分为肠型和弥漫型两大类，分别对应于染色体不稳定型(CIN型)和基因稳定型(GS型)。肠型胃癌在东亚、南美等高危地区居多，与慢性幽门螺杆菌感染关系更为密切，而弥漫型胃癌在低危地区相对常见。
编码cagA的cagA蛋白位于致病岛(Cag PAI)，这是一个40kbp的dna片段，通过水平转移从未知来源整合到H.pylori基因组中。虽然几乎所有东亚幽门螺杆菌分离株都含有cag PAI，但大约40%的西方分离株cagA阴性。CAG PAI包含大约30个基因，它们组成了IV型分泌系统(T4SS)，T4SS是一个细菌微注射器，将CagA运送到附着的胃上皮细胞中。运送的CagA定位于内质膜，在那里它起到致病支架的作用。CagA由一个将CagA连接到质膜的结构化N-末端区域和一个“本质无序”的C-末端区域组成，它通过两个独特的基序与宿主蛋白相互作用：Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala(EPIYA)基序和CagAmultimization(CM)基序。单个CagA蛋白含有多个EPIYA基序，EPIYA基序周围的序列多样性定义了四个不同的EPIYA片段(EPIYA-A、-B、-C和-D)。根据EPIYA片段的差异比对，将CagA分为西方ABC型和东亚ABD型。根据EPIYA-C片段的串联复制，Western CagA进一步细分为ABC、ABCC和ABCCC类型。每个EPIYA片段都经历了宿主激酶(如Src家族激酶(SFK)和c-abl)的酪氨酸磷酸化，从而成为含有SH2结构域的宿主蛋白的对接位点。例如，CagA通过酪氨酸磷酸化的EPIYA-C(Western CagA)或EPIYA-D(东亚CagA)与原癌磷酸酶SHP2的N-SH2结构域结合，导致SHP2磷酸酶激活，从而解除ERK信号的调控。有趣的是，酪氨酸磷酸化的EPIYA-D与SHP2的结合强度大约是酪氨酸磷酸化的EPIYA-C的100倍，这可能是东亚胃癌高发病率的部分原因。CM基序结合并因此抑制极性调节丝氨酸/苏氨酸激酶PAR1b(也称为Mark2)，导致连接和极性缺陷。CM基序还与c-met HGF受体相互作用，增强PI3K-AKT通路的激活。
上述细胞内源性cagA活性已被认为与胃癌的发生有关，其致癌潜力已被动物模型中的转基因表达所证实。然而，胃癌一旦确诊，就不能用H来治愈。幽门螺杆菌根除，表明CagA介导的致癌是通过“打了就跑”的机制发生的。虽然这一想法最初是为了病毒致癌而提出的，但由于癌细胞中持续存在病毒或病毒基因成分，该想法仍未得到证实。幽门螺杆菌诱导的胃癌为研究该模型提供了理想的机会。在这种情况下，促癌CagA的作用可能会导致某种基因组不稳定，从而促进突变的积累，使细胞完全不依赖CagA而发生癌变。的确，体外感染幽门螺杆菌的胃上皮细胞会产生dna双链断裂(Dsb)，这是由不同的机制引起的，如ros/rns的产生，R环的形成，以及dna修复相关的lncRNA的上调。虽然CagA不是必需的，但它的存在增强了DSB的形成。最近的一项研究进一步表明，CagA介导的PAR1b激酶抑制在幽门螺杆菌感染的人胃上皮细胞中产生DSB，尽管其潜在的机制尚不清楚。
幽门螺杆菌CagA通过诱导BRCacess诱导基因组不稳定导致胃癌的发病机制
在这项研究中，作者发现CagA诱导的PAR1b激酶抑制阻止了PAR1b介导的BRCA1乳腺/卵巢肿瘤抑制因子的磷酸化，这是BRCA1胞浆到细胞核转位所必需的。核BRCA1的缺乏会导致“BRCAness”，这种细胞状态的特征是分叉不稳定导致DSB和同源重组(HR)的缺陷，后者通过容易出错的DSB修复协同导致基因组不稳定。此外，P53的失活允许CagA介导的细胞扩张，表现出BRCAness诱导的基因组不稳定，这有助于引入突变，使细胞在肿瘤转化方面不依赖于CagA。作者的研究揭示了幽门螺杆菌CagA促进胃癌的分子机制，同时提供了CagA在胃癌发生中可能的“肇事逃逸机制”。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.04.006
参考文献
Alexandrov, L.B., Kim, J., Haradhvala, N.J., Huang, M.N., Tian Ng, A.W., Wu,Y., Boot, A., Covington, K.R., Gordenin, D.A., Bergstrom, E.N., et al. (2020).The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature 578, 94–10
文章来源